Krebszellen unterscheiden sich im Vergleich zu normalen Zellen des entsprechenden Gewebes häufig in Bezug auf das Erbmaterial, die DNA: Krebszellen können verschiedene Genmutationen, strukturell veränderte Chromosomen oder sogar überzählige Chromosomen aufweisen. Diese so genannte genomische Instabilität ist ein Zeichen dafür, dass die DNA-Reparaturmechanismen versagt haben.

Die DNA sämtlicher lebender Organismen ist ständig schädlichen Stoffen ausgesetzt. Während landläufig die Meinung vorherrscht, dass es sich bei diesen Stoffen um durch den Menschen freigesetzte Umweltgifte handelt, entwickelten sich die DNA-Reparaturmechanismen in erster Linie gegen die mutagene Bedrohung zweier DNA-schädigender Substanzen, die natürlicherweise in sehr hohen Konzentrationen in den Zellen sämtlicher lebender Organismen vorliegen: Wasser und Sauerstoff. Eine weitere Bedrohung für die genomische Stabilität stellen so genannte Mismatches dar, Fehler, die entstehen, wenn die DNA im Rahmen der Zellteilung vervielfältigt wird. Wenn die DNA-Reparatur nicht richtig funktioniert, kann eine Zelle durch die Anhäufung solcher DNA-Schäden so verändert werden, dass eine Krebszelle entsteht.

1993 wurde gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, an Dickdarm-Krebs zu erkranken, bei Familien deutlich höher ist, bei denen die Reparatur dieser Fehler (Mismatch Repair, MMR) erblich beeinträchtigt ist. Da sich sowohl Morbidität als auch Mortalität im Zusammenhang mit Dickdarm-Krebs durch eine rechtzeitige Behandlung markant reduzieren lassen, kommt der Identifikation der Träger einer entsprechenden Mutation grösste Bedeutung zu. Mit der Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds hat Professor Jiricny mit seiner Gruppe das Projekt lanciert, sämtliche von dieser Veranlagung betroffenen Familien in der Schweiz zu identifizieren. Von den mehr als 350 Familien mit deutlicher Prädisposition für Dickdarm-Krebs wurden bei rund 100 MMR-Defekte festgestellt. Da viele der Tumore, die von Mitgliedern der 250 übrigen Familien isoliert wurden, typische Anzeichen von MMR-Defekten aufweisen, ist anzunehmen, dass diese Familien ebenfalls von entsprechenden – allerdings noch unbekannten – Genmutationen betroffen sind. So dürften insgesamt über 20 Proteine am MMR-Prozess beteiligt sein, von denen längst nicht alle bekannt sind. Professor Jiricny und seine Gruppe versuchen deshalb, die verbleibenden MMR-Komponenten zu identifizieren, indem sie Proteine analysieren, welche an DNA-Stellen mit einem Mismatch gebunden sind. Dabei kommt eine von Professor Ruedi Aebersold entwickelte Methode zum Einsatz, die gegenwärtig am Zentrum für Funktionelle Genomik Zürich verwendet wird. Um die Erfolgschancen zu erhöhen, werden gleichzeitig Proteine mittels Massenspektrometrie analysiert, die sich mit den bereits bekannten MMR-Proteinen verbinden. Ausserdem wird die Hefe Saccharomyces cerevisiae untersucht, ein einzelliger Organismus, der zwar weit weniger komplex als der menschliche Körper ist, aber über ein ähnliches MMR-System verfügt. Gelingt mit einem dieser drei Ansätze die Identifikation neuer MMR-Faktoren, werden die für diese Proteine codierenden Gene geprüft, um abzuklären, ob sie bei Krebszellen mutiert sind.

Bei Tumoren, die keine Anzeichen eines MMR-Defekts aufweisen, müssen Beeinträchtigungen anderer Systeme vorliegen. Da es nicht klar ist, um welche Systeme es sich dabei handeln könnte, prüfen Professor Jiricny und seine Gruppe die Kolontumoren mit einem "Transkriptomik"-Ansatz, bei dem Gen-Chips zur Messung der Aktivität (Expression) der gesamten menschlichen Gene verwendet werden. Durch einen Vergleich der Profile zur Aktivität von normalen Zellen und von Tumorzellen konnten sie bereits zahlreiche Gene identifizieren, die in diesen verschiedenen Zellen unterschiedlich stark aktiv sind. Josef Jiricny und seine Gruppe versuchen nun herauszufinden, welche davon für die Entartung der gesunden Zellen verantwortlich sind.
Die Identifikation der verschiedenen Genmutationen, die am Prozess der Tumorentstehung beteiligt sind, wird wertvolle Erkenntnisse über die Mechanismen ermöglichen, welche für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität verantwortlich sind. Man hofft, dass dieses Wissen zur Entwicklung neuer Ansätze zur Prävention, Diagnose und Behandlung von Dickdarm-Krebs beiträgt.